Forscher finden heraus, dass drei Immuntherapeutika, die zusammen verabreicht werden, Bauchspeicheldrüsentumoren bei Mäusen eliminieren können.
Anne Trafton | MIT News Office - MIT Massachusetts Institute of Technologie
Link: https://news.mit.edu/2021/pancreatic-cancer-immunotherapy-cd155-0805
Bauchspeicheldrüsenkrebs, von dem jedes Jahr etwa 60.000 Amerikaner betroffen sind, ist eine der tödlichsten Krebsarten. Nach der Diagnose überleben weniger als 10 Prozent der Patienten fünf Jahre.
Während einige Chemotherapien zunächst wirksam sind, werden Bauchspeicheldrüsentumoren oft resistent gegen sie. Die Krankheit hat sich auch mit neueren Ansätzen wie der Immuntherapie als schwierig zu behandeln erwiesen. Ein Team von MIT-Forschern hat nun jedoch eine Immuntherapiestrategie entwickelt und gezeigt, dass sie Bauchspeicheldrüsentumoren bei Mäusen eliminieren kann.
Die neue Therapie, eine Kombination aus drei Medikamenten, die helfen, die körpereigene Immunabwehr gegen Tumore zu stärken, soll noch in diesem Jahr in klinische Studien gehen.
„Wir haben nicht viele gute Optionen zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Es ist klinisch eine verheerende Krankheit“, sagt William Freed-Pastor, Senior Postdoc am Koch Institute for Integrative Cancer Research des MIT. „Wenn dieser Ansatz zu dauerhaftem Ansprechen bei Patienten führen würde, würde er zumindest in einem Teil des Patientenlebens große Auswirkungen haben, aber wir müssen sehen, wie er sich in Studien tatsächlich schlägt.“
Freed-Pastor, der auch medizinischer Onkologe am Dana-Farber Cancer Institute ist, ist der Hauptautor der neuen Studie, die heute in Cancer Cell erscheint. Tyler Jacks, der David-H.-Koch-Professor für Biologie und Mitglied des Koch-Instituts, ist der leitende Autor des Papiers.
Immunangriff
Das Immunsystem des Körpers enthält T-Zellen, die Zellen erkennen und zerstören können, die krebsartige Proteine exprimieren, aber die meisten Tumore schaffen eine stark immunsuppressive Umgebung, die diese T-Zellen deaktiviert und dem Tumor hilft, zu überleben.
Die Immun-Checkpoint-Therapie (die häufigste Form der Immuntherapie, die derzeit klinisch eingesetzt wird) wirkt, indem sie die Bremsen dieser T-Zellen aufhebt und sie verjüngt, damit sie Tumore zerstören können. Eine Klasse von Immuntherapeutika, die bei der Behandlung vieler Krebsarten Erfolge gezeigt hat, zielt auf die Wechselwirkungen zwischen PD-L1, einem mit Krebs in Verbindung stehenden Protein, das T-Zellen abschaltet, und PD-1, dem T-Zell-Protein, an das PD-L1 bindet.
Medikamente, die PD-L1 oder PD-1 blockieren, auch Checkpoint-Inhibitoren genannt, wurden zur Behandlung von Krebsarten wie Melanomen und Lungenkrebs zugelassen, aber sie haben nur eine sehr geringe Wirkung auf Bauchspeicheldrüsentumoren.
Einige Forscher hatten die Hypothese aufgestellt, dass dieses Versagen auf die Möglichkeit zurückzuführen sein könnte, dass Bauchspeicheldrüsentumoren nicht so viele Krebsproteine, sogenannte Neoantigene, exprimieren. Dies würde den T-Zellen weniger Angriffsziele bieten, so dass sie selbst dann, wenn T-Zellen durch Checkpoint-Inhibitoren stimuliert würden, nicht in der Lage wären, Tumorzellen zu identifizieren und zu zerstören. Einige neuere Studien hatten jedoch gezeigt, und die neue MIT-Studie bestätigte, dass viele Bauchspeicheldrüsentumoren tatsächlich krebsspezifische Neoantigene exprimieren. Dieser Befund veranlasste die Forscher zu der Annahme, dass möglicherweise eine andere Art von Bremse als das PD-1/PD-L1-System die T-Zellen bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs deaktivierte.
In einer Studie mit Mausmodellen für Bauchspeicheldrüsenkrebs fanden die Forscher heraus, dass PD-L1 tatsächlich nicht stark auf Bauchspeicheldrüsenkrebszellen exprimiert wird. Stattdessen exprimieren die meisten Bauchspeicheldrüsenkrebszellen ein Protein namens CD155, das einen Rezeptor auf T-Zellen aktiviert, der als TIGIT bekannt ist.
Wenn TIGIT aktiviert wird, geraten die T-Zellen in einen Zustand, der als „T-Zell-Erschöpfung“ bekannt ist, in dem sie nicht in der Lage sind, Tumorzellen der Bauchspeicheldrüse anzugreifen. In einer Analyse von Tumoren, die Bauchspeicheldrüsenkrebspatienten entfernt wurden, beobachteten die Forscher TIGIT-Expression und T-Zell-Erschöpfung bei etwa 60 Prozent der Patienten, und sie fanden auch hohe CD155-Spiegel auf Tumorzellen von Patienten.
„Die CD155/TIGIT-Achse funktioniert sehr ähnlich wie die etabliertere PD-L1/PD-1-Achse. TIGIT wird auf T-Zellen exprimiert und dient als Bremse für diese T-Zellen“, sagt Freed-Pastor. „Wenn eine TIGIT-positive T-Zelle auf eine Zelle trifft, die hohe CD155-Spiegel exprimiert, kann sie diese T-Zelle im Wesentlichen abschalten.“